Verso una riabilitazione basata sulle evidenze.
Lo studio AVERT: storia e analisi di una “pietra miliare” della riabilitazione neurologica
29 . 01 . 2016

Lo studio AVERT: storia e analisi di una “pietra miliare” della riabilitazione neurologica
Autori: Castiglia SF, Coladonato A, Colibazzi V

Lo studio “A Very Early Rehabilitation Trial (AVERT)”, i cui ultimi risultati sono stati pubblicati ad aprile 2015 sulla rivista The Lancet open–access, rappresenta una pietra miliare nella storia della ricerca in riabilitazione neurologica. Basandosi sui risultati ottenuti da uno studio preliminare del 2011, ma il cui reclutamento dei pazienti iniziava già nel 2005 a Melbourne, esso ha, negli anni, influenzato la stesura di numerose linee – guida sulla riabilitazione dell’ictus in tutto il mondo.  I risultati dello studio in fase preliminare del 20113 riportavano che una riabilitazione intensiva iniziata prima delle 24 ore dall’evento acuto e basata sulla verticalizzazione precoce del paziente “out of bed” fosse fattibile, sicura e con promettenti miglioramenti in termini di capacità di recupero della deambulazione a 3 mesi rispetto a “cure tradizionali” (“usual care”) in Stroke Unit, iniziate più tardi delle 24 ore dall’evento acuto e basate su una minore intensità di attività “fuori dal letto”2 , portando un importante autore come Peter Langhorne a chiudere un progetto in corso simile per unirsi al progetto di studio AVERT . 
Lo studio in esame, quindi, comparava l’efficacia di un’attività più intensiva basata su una precoce verticalizzazione del paziente fuori dal letto rispetto alle cure riabilitative tradizionali, attraverso uno studio randomizzato controllato a gruppi paralleli in singolo cieco multicentrico, raccogliendo dati da 2104 pazienti provenienti da 56 Stroke Unit di 5 diversi Paesi (Australia, Nuova Zelanda, Malaysia, Singapore, Regno Unito). Lo studio si avvaleva, peraltro, di una ben strutturata analisi statistica, la cui metodologia era stata pubblicata in un precedente articolo. 
L’ipotesi primaria era che tale tipo di intervento precoce ed intensivo potesse migliorare il grado di disabilità, misurato tramite la Modified Rankin Scale, a distanza di 3 mesi dall’evento ictale, mentre secondariamente sono state indagate le differenze tra gruppi in termini di riduzione di complicazioni legate all’immobilizzazione e ritorno ad una deambulazione autonoma. 
In modo sorprendente, come ammesso dagli stessi autori, nessuna delle ipotesi degli autori è stata confermata: non sono state rilevate differenze significative nel recupero della deambulazione tra i due gruppi, e un miglior incremento funzionale è stato riscontrato nel gruppo sottoposto a cure tradizionali invece che nel gruppo trattato intensivamente. 
Lo studio AVERT rappresenta il più grande studio randomizzato multicentrico mai condotto finora nella riabilitazione post – stroke, ed ha avuto il merito di dimostrare la possibilità di realizzare studi internazionali di alta qualità anche in ambito riabilitativo. Tuttavia risultati così sorprendenti hanno sollevato parecchi commenti e pubblicazioni analitiche parallele, evidenziandone conseguenze, come la necessità di rivedere molte indicazioni dettate dalle linee guida, e criticità. L’assenza di una stratificazione per sottotipo (ischemico o emorragico), è stata notata da molti commentatori, anche se sarebbe stata scarsamente rilevante data l’esiguità numerica (solo 258 su 2104)2 del sottotipo emorragico nel campione. Altri autorihanno sollevato la questione dell’adattamento pressorio e della pressione endocranica nel passaggio clino–ortostatico, che avrebbe minato i risultati dell’esercizio “out of bed”, anche se tale fenomeno era stato ben definito nei criteri di esclusione dei pazienti, non ammettendo pazienti con pressione sistolica inferiore ai 110 e superiore ai 220 mmHg. 
Il rischio più grande in cui si possa incorrere dalla lettura di questi risultati è, tuttavia, che si smetta di mobilizzare precocemente i pazienti affetti da esiti di stroke in condizioni cliniche stabilizzate: l’intervento che ha dato scarsi risultati in termini di outcome funzionale è quello intensivo con il paziente precocemente verticalizzato. Se si vuole davvero criticare lo studio AVERT nel metodo è nel limite di non aver descritto e standardizzato il trattamento eseguito dal gruppo di controllo, che, al contrario, ha sortito comunque effetti positivi sui pazienti. I tipi di intervento riabilitativo nelle Stroke Unit stanno assumendo sempre maggior importanza e carattere di precocità, anche grazie ai risultati preliminari dello studio AVERT, e una assenza di descrizione dell’intervento somministrato al gruppo di controllo è probabilmente alla base dell’incapacità, da parte degli autori, di giustificare in modo forte le differenze riscontrate tra i gruppi, sebbene non fossero state osservate differenze per trattamento all’interno dei gruppi. Inoltre, durante lo svolgimento dello studio, i tempi di mobilizzazione dall’evento acuto per i pazienti del gruppo di controllo sono andati riducendosi di anno in anno, a testimonianza di come anche le “usual cares” si muovano verso una precoce riabilitazione . La vera discriminante tra i due gruppi resta la tipologia e l’intensità dell’intervento riabilitativo, non il timing, che deve comunque essere precoce. Ci si può interrogare, quindi, sull’opportunità di verticalizzare precocemente i pazienti con esito acuto di stroke, quando è possibile mobilizzare e tenere sotto controllo i parametri che porterebbero a maladattamenti da disuso delle strutture neuro – muscolari anche senza dover necessariamente portare il paziente fuori dal letto, pur iniziando precocemente la riabilitazione8 . 
Lo studio AVERT è lo studio clinico più ampio mai realizzato nell’ambito della riabilitazione neurologica, di forte impatto sotto molti profili, in grado di aprire molteplici discussioni e numerosi spunti per futuri studi clinici, oltre che una costante e necessaria revisione delle linee -  guida in ambito riabilitativo. Il grandissimo merito attribuibile è l’aver introdotto, ormai in maniera diffusa anche se disomogenea per approccio e aspetti coordinativi, la riabilitazione precoce nel trattamento dei pazienti con esiti di ictus, a partire dalle Stroke Unit e dalle Unità di Terapia Intensiva Neurologica. Tale processo è avvenuto nell’ultimo decennio, proprio grazie all’impegno del gruppo di ricerca in questione e alla costante pubblicazione dei risultati ottenuti durante ogni fase dello studio. In questo senso si configura come un raro esempio di applicazione dell’EBM non solo a livello clinico, ma anche giuridico – amministrativo. Tuttavia rimane da indagare i motivi della superiorità dei “trattamenti tradizionali” sulla verticalizzazione precoce, e soprattutto, annoso problema della ricerca in riabilitazione, cosa si intenda per trattamento tradizionale. In ambito neurologico la riabilitazione si è storicamente evoluta nel secolo scorso attraverso “scuole” o “tecniche” sistematiche, spesso anche basate su forti razionali neurofisiologici, ma che raramente hanno condiviso con la comunità scientifica i risultati della propria esperienza. Alcune di queste “metodiche riabilitative” approcciano, ormai da molti anni, il paziente neurologico sin dalla fase acuta, nel tentativo di evitare la produzione di maladattamenti sia neuro -muscolo – scheletrici, come la spasticità legata alla retrazione muscolare da non uso, che di reinnervazione abnorme, come il fenomeno del “learned – non – use”. Nessuna di queste metodiche tradizionali si basa su una verticalizzazione precoce del paziente, al contrario si tende a ricostruire la funzione ortostatica procedendo gradualmente. Sarebbero pertanto auspicabili studi clinici che, seguendo le tracce solcate dallo studio AVERT, riportassero gli effetti di trattamenti precoci sul paziente affetto da esiti di Stroke, senza, tuttavia, la necessità di una verticalizzazione precoce del paziente. 

Articolo: AVERT

1 AVERT Trial Collaboration group, Bernhardt J, Langhorne P, Lindley RI, Thrift AG, Ellery F, Collier J, Churilov L, Moodie M, Dewey H, Donnan G. Efficacy and safety of very early mobilisation within 24 h of stroke onset (AVERT): a randomised controlled trial. Lancet. 2015 Jul 4;386(9988):46-55.
2 Rothwell PM, AVERT: a major milestone in stroke research, Lancet. 2015 Jul 4;386(9988):7-9.
3 Cumming TB, Thrift AG, Collier JM, Churilov L, Dewey HM, Donnan GA, Bernhardt J. Very early mobilization after stroke fast-tracks return to walking: further results from the phase II AVERT randomized controlled trial. Stroke. 2011 Jan;42(1):153-8.
4  Langhorne P, Stott D. Letter by Langhorne and Stott regarding article, "Very early mobilization after stroke fast-tracks return to walking: further results from the phase II AVERT randomized controlled trial". Stroke. 2011 May;42(5):e376.
5  Langhorne P, Stott D, Knight A, Bernhardt J, Barer D, Watkins C. Very early rehabilitation or intensive telemetry after stroke: a pilot randomised trial. Cerebrovasc Dis. 2010;29(4):352-60.
6  Bernhardt J et al.  Statistical analysis plan (SAP) for A Very Early Rehabilitation Trial (AVERT): an international trial to determine the efficacy and safety of commencing out of bed standing and walking training (very early mobilization) within 24 h of stroke onset vs. usual stroke unit care. Int J Stroke. 2015 Jan;10(1):23-4.
7  Barer D, Watkins C. Could upright posture be harmful in the early stages of stroke? Lancet. 2015 Oct 31;386(10005):1734.
8  Kwakkel G. Very early mobilisation within 24 hours of stroke results in a less favourable outcome at 3 months [commentary 2]. J Physiother. 2015 Oct;61(4):220.
9  Luft AR, Kesselring J. Critique of A Very Early Rehabilitation Trial (AVERT). Stroke. 2015 Dec 10.
10  Morreale M, Marchione P, Pili A, Lauta A, Castiglia SF, Spallone A, Pierelli F, Giacomini P. Early versus delayed rehabilitation treatment in hemiplegic patients with ischemic stroke: proprioceptive or cognitive approach? Eur J Phys Rehabil Med. 2015 Jul 27

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